Во второй половине ноября 1941 года немецко-фашистские войска ворвались на территорию района. Начались упорные бои за станцию Сентяновка. В ее обороне принимали участие железнодорожные войска Южного фронта и бронепоезда «Смерть немецким оккупантам» и «За Родину». 38 советских воинов погибли при обороне этого объекта. 

В середине июля 1942 года вся территория района была занята немецко-фашистскими войсками. Насаждение нового порядка оккупанты начали с варварского разгрома дома для детей инвалидов на хуторе Суходол (бывший хутор Крепаки). 14 июля 1942 года фашисты застрелили 19 постельнобольных детей. Остальные 66 детей-инвалидов умерли от голода.

Активное участие в борьбе с оккупантами принимал партизанский отряд под командованием попавшего в окружение красноармейца Владимира Черных. Отряд начал действовать в сентябре 1942 года. В дальнейшем партизаны выполняли задания командования частей Красной Армии, вместе с войсками участвовали в освобождении Славяносербска. В этом бою Владимир Черных погиб. Большая часть его бойцов влилась в ряды действующей армии.

Во второй половине 1942 года в Славяносербском районе бежавшим из плена лейтенантом Красной Армии Киселевым О.Г. был создан партизанский отряд из 13 человек. Партизаны организовывали диверсии, уничтожали полицейских и солдат противника. Настоящий гражданский подвиг совершили медицинские сестры Мартыненко М.М., Жерайло Г.И., Панфилова Н.М. и Короткова П.П. из поселка Зимогорье. В июле 1942 года. они подобрали на поле боя 17 раненых солдат, спрятали их и лечили до выздоровления.